PKU & Noi

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CON LE NEWS IN AMBITO FENILCHETONURIA

E.S.PKU 2022 Seviglia

Notizie dalla Conferenza E.S.PKU 2022.

23 Novembre 2022

Il mese scorso, dal 27 al 30 ottobre, si è svolta a Siviglia E.S.PKU 2022 – la 36° conferenza europea sulla PKU. Era presente Niko Costantino di Cometa ASMME – Associazione Studio Malattie Metaboliche Ereditarie – che ha scritto il seguente breve resoconto delle presentazioni che ha potuto seguire e che ringraziamo per la condivisione.

I sostituti delle proteine: come possiamo migliorare il modo di valutarne la qualità?

Prof. Francjan J van Spronsen, direttore Unità Malattie Metaboliche Ereditarie, Beatrix Children’s Hospital, University Medical Center of Groningen, University of Groningen, Paesi Bassi

Una parte importante del programma ESPKU, è la sessione sulla valutazione della qualità dei sostituti proteici.

Il trattamento dietetico è la pietra angolare del trattamento della PKU. In questo trattamento, i sostituti proteici sono una parte essenziale delle 3 parti della terapia. Detto questo, è interessante notare che ci sia stata una discussione molto limitata a livello europeo sulla mancanza di applicazione specifica per i sostituti proteici e altri errori congeniti del metabolismo degli aminoacidi che è scritto all’interno dell’attuale legislazione europea per “Alimenti per scopi medici speciali”. In Europa, non esistono strumenti e procedure concordati necessari per valutare la qualità dei sostituti proteici. A livello nazionale, i processi di approvazione dei sostituti proteici sono molto diversi o, in alcuni paesi, non esistono. Ciò significa che gli attuali sostituti proteici non sono qualitativamente abbastanza soddisfacenti? Assolutamente no, ma avere uno standard e una procedura di valutazione più specifici potrebbe aiutare a migliorare ulteriormente i prodotti. Ciò può aiutare non solo i pazienti e i professionisti, ma anche l’industria stessa e i servizi sanitari nazionali.

Ho discusso di come è stata sviluppata questa sessione. Durante la sessione è stata esaminata la catena coinvolta nel garantire la migliore qualità nei sostituti proteici consumati dai pazienti. Accogliamo con favore tutti i professionisti, compresa l’industria, a partecipare attivamente e a raggiungere una dichiarazione su un piano di azione.

La PKU in Palestina

Raed Hindi, fondatore della Palestinian PKU Charitable Association

In Palestina, vivere con la PKU è ancora più rischioso di quanto lo è già per chiunque vive in questa terra contesa. L’associazione PKU palestinese ha perciò progettato un questionario per fare luce sulla situazione delle cure e dei bisogni della PKU a Gaza, in particolare per quanto riguarda le esigenze alimentari speciali e la regolarità dei test ematici della fenilalanina. Le famiglie PKU che vivono a Gaza hanno affrontato sfide tremende nella loro vita quotidiana per quasi 16 anni, e vivere sotto assedio influisce gravemente sulla situazione economica dell’intera popolazione. Le famiglie PKU affrontano notevoli oneri aggiuntivi poiché sono considerate un gruppo minoritario, con così tanti bisogni diversi dal resto della popolazione. Il questionario è stato somministrato ai familiari di 126 persone PKU, telefonicamente con l’assistenza di volontari, durante il periodo 26/01/2021- 01/02/2021. I risultati confermano che molti individui affetti da PKU sperimentano lunghi periodi di tempo senza accesso al cibo aproteico e agli esami del sangue di routine. Nel complesso, si può affermare che la comunità PKU a Gaza è gravemente carente di cure mediche che soddisfino gli standard internazionali di cura. Si invita a collegarsi al sito: www.RebuildingAlliance.org per ulteriori informazioni.

La mia famiglia PKU – Madre PKU, Padre PKU e Bambino PKU

Lucía Castro, paziente e mamma PKU, Madrid, Spagna

Ho parlato della mia esperienza con la mia gravidanza, finora. Per prima, con una breve presentazione sulla mia famiglia e su di me per contestualizzare la differenza con altre gravidanze di donne con PKU. Successivamente, ho parlato del processo decisionale e della consulenza genetica che viviamo sia internamente che medicalmente con i nostri professionisti specializzati. Ho poi parlato dell’attuazione del piano di gravidanza una volta prese le decisioni precedenti, di come è stato l’abbassamento dei livelli, gli adattamenti della dieta e della formula, spendere più di metà della gravidanza confinata a casa e come alla fine ci sono state battute d’arresto nel terzo trimestre. Ho spiegato poi la diagnosi di CIR (ritardo della crescita intrauterina) che abbiamo ricevuto sul nostro bambino, le indicazioni mediche sia a livello ginecologico che metabolico, ecc. fino al momento in cui è stato deciso che dal punto di vista medico era necessario interrompere la gravidanza ed eseguire un cesareo d’urgenza. Ho parlato del successivo tempo di sorveglianza (postparto) con i livelli ematici, il cibo, il bambino nei neonati ecc. e dello sviluppo attuale del mio bambino, Noel.

Monitoraggio della Phe nel sangue – un orizzonte che cambia?

Dr. Rebekka Heiner-Fokkema, capo Laboratorio Malattie Metaboliche Ereditarie, University Medical Center Groningen (Paesi Bassi) 

Le diete e i farmaci che abbassano la Phe hanno dimostrato di essere altamente efficienti, in particolare quando si inizia molto presto nella vita, migliorando gli esiti dei pazienti affetti da PKU alla normalità. Tuttavia, nonostante un trattamento efficace, in alcuni pazienti si verificano ancora deficit neuropsicologici, problemi comportamentali e sociali. Il monitoraggio permanente dei pazienti è importante per l’osservanza del trattamento, per ottenere informazioni sul controllo metabolico e per prevenire le carenze nutrizionali associate alle restrizioni dietetiche. Il biomarcatore primario che monitora il controllo metabolico è la concentrazione di fenilalanina (Phe) nel sangue. Ci sono tuttavia molti aspetti del monitoraggio che devono essere presi in considerazione, compresi i metodi di misurazione del Phe, il tempo di campionamento del giorno, materiali campione (ad es. macchie di sangue, plasma), obiettivi di trattamento e tempi di consegna dei campioni. Ci sono anche molti altri biomarcatori che possono avere un valore aggiunto accanto a Phe per il controllo metabolico, tra cui Tyr e il rapporto Phe / Tyr, N-lattoilfenilalanina, melatonina, prolattina e altri. Dal punto di vista di un chimico clinico, la Dr.ssa Heiner-Fokkema ha discusso del perché monitoriamo, come monitoriamo e se ciò deva e possa essere migliorato.

Cos’è la PKU? La risposta è più difficile del previsto.
lmpatto su organi aggiuntivi rispetto al cervello in pazienti adulti affetti da PKU

Prof. Friedrich Trefz, Reutlingen, Germania

La fenilchetonuria è ben nota come un errore congenito del metabolismo che colpisce l’architettura del cervello e la funzione cerebrale, se non trattata nella prima infanzia. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati registrati almeno altri tre organi interessati oltre al cervello nei pazienti adulti affetti da PKU. I reni e la funzione renale possono essere coinvolti, tuttavia, ci sono solo pochi documenti che danno riscontri in tal senso (1,2). Inoltre, la rilevanza clinica di tali coinvolgimenti non è così chiara. Come non è chiaro se gli effetti osservati provengano dal trattamento dietetico o, piuttosto, dalla fenilalanina elevata. Più evidente è l’impatto della phe alta sull’occhio (3). La sensibilità media al contrasto era inferiore nei pazienti rispetto ai soggetti sani. Il più evidente è l’impatto sul cuore. Nel 2019 è stato descritto per la prima volta “il fenotipo cardiovascolare dei pazienti adulti” (4).  La successiva Risonanza Magnetica Cardiaca nelle indagini in pazienti adulti affetti da PKU (con valori di phe compresi tra 330-924 μmol/L) ha mostrato un effetto alterato sulla funzione cardiaca. (5). Non si tratta quindi di adulti PKU in dieta libera, tuttavia con aderenza terapeutica variabile.

Il messaggio positivo è che la rilevanza clinica di questi cambiamenti su altri organi oltre al cervello non è ancora chiara (e, perciò, non è detto che ve ne sia). Tuttavia, dimostra che siamo lontani dalla comprensione di come appare la PKU. Questi risultati spingeranno ulteriormente la discussione su quanto rigorosamente i pazienti adulti con PKU dovrebbero essere trattati.

1. Hennermann JB, Roloff S, Gellermann J, et al., Chronic kidney disease in adolescent and adult patients with phenylketonuria. 9 novembre 2012;doi:10.1007/s10545-012-9548-0

2. Burton BK, Jones KB, Cederbaum S, et al. Prevalence of comorbidity conditions among diagnosed adult patients with phenylketonuria.  Mal Genet Metab.  Novembre 2018;125(3):228-234. DOI:10.1016/j.ymgme.2018.09.006

3. Gramer G, Fori B, Springer C, et al. Visual functions in phenylketonuria-dopamine evaluation and long hypothesis of depletion of polyunsaturated fatty acids chain.  Research support, non-US Government. Mal Genet Meta b. Jan 2013;108(1):1-7. DOI:10.1016/j.ymgme.2012.10.021

4. Azabdaftari A, van der Giet M, Schuchardt M, Hennermann JB, Plockinger U, Querfeld U. The cardiovascular phenotype of adult patients with phenylketonuria. Orphanet J Rare 0is. 6 settembre 2019;14(1):213. DOI:10.1186/s13023-019-1188-0

5. Tanacli R, Hassel JH, Gebker R, et al. Cardiac MRI reveals traits of lncipient cardiomyopathy in Adult patients with phenylketonuria. 7 settembre 2021;10(17):e020351. DOI:10.1161/JAHA.120.020351

Cosa possono imparare le linee guida dall’esperienza dei pazienti?

Tobias S. Hagedarn, Secretary of ESPKU

Nel 2013, l’ESPKU ha pubblicato il documento di consenso “Requirements far a minimum standard of care far phenylketonuria: tha patients’ perspective” su Orphanet Journal far Rare Diseases, e ha invitato la comunità scientifica a sviluppare raccomandazioni europee uniformi sul trattamento della PKU. Rispondendo a questa richiesta, un gruppo di esperti europei ha pubblicato le prime linee guida europee nel 2017, che sono state accolte con grande interesse in tutta Europa e oltre. Nel 2018, abbiamo sentito dalla comunità scientifica che – nonostante alcune discussioni controverse – queste linee guida erano già state implementate in molti centri metabolici. Ora, alcuni anni dopo, è tempo di valutare se le linee guida europee hanno anche un impatto sostenibile sulla vita quotidiana dei pazienti. Pertanto, l’ESPKU ha condotto un sondaggio tra più di 600 pazienti provenienti da tutta Europa per confrontare le loro prove di vita reale con le raccomandazioni delle linee guida europee. I risultati saranno presto pubblicati dall’ESPKU e le sue associazioni membro.

Editing genetico: è questo il futuro della PKU?

Cary O. Harding, MD, FACMG, professore di genetica molecolare e medica e pediatria – Oregon Health & Science University, Portland, OR USA

Una cura sicura, efficace e permanente per la fenilchetonuria (PKU) dovuta al deficit di fenilalanina idrossilasi (PAH) è altamente auspicabile. La terapia dietetica contemporanea previene con successo le principali manifestazioni della PKU, ma questa dieta complicata e sgradevole deve essere mantenuta per tutta la vita; l’aderenza alla terapia dietetica è difficile per molti adolescenti e adulti. Un’elevata fenilalanina (Phe) nel sangue negli adolescenti e negli adulti può causare una serie di problemi cognitivi e psichiatrici. L’obiettivo sono, dunque, nuove terapie che possono sia abbassare il Phe nel sangue, ma anche consentire il consumo di proteine intatte nella dieta. Uno di questi trattamenti, la terapia genica del fegato, mira a ripristinare in modo permanente l’attività della PAH. La terapia di addizione genica è stata studiata in modelli animali di PKU per molti anni ed è ora entrata in studi clinici. Qui, una copia sana del gene PAH viene aggiunta alle cellule del fegato, più comunemente consegnato da un virus che è stato progettato per trasportare il gene PAH terapeutico. Il gene PAH aggiunto non interagisce direttamente con il materiale genetico all’interno della cellula e le mutazioni PAH che causano PKU nella persona con la malattia non sono alterate. Il fegato ha la capacità unica tra tutti gli organi solidi di generare rapidamente nuove cellule e guarire se ferito; questo, però, rappresenta un ostacolo per l’aggiunta genica. Se una cellula epatica che ha ricevuto l’aggiunta di geni subisce una divisione cellulare, non esiste un meccanismo per copiare il gene PAH aggiunto, quindi il trattamento andrà perso. Inoltre, l’aggiunta genica non è efficace negli animali giovani poiché il materiale genetico aggiunto viene rapidamente espulso dal fegato in crescita, quindi l’aggiunta genica è un trattamento solo per gli adulti. La vera durata del trattamento negli adulti è ancora sconosciuta.

L’editing genetico mira a correggere in modo permanente le mutazioni PAH che causano la PKU. Se questo trattamento ha successo nel fegato, la correzione verrà trasmessa stabilmente alle cellule figlie anche se la cellula epatica corretta si divide.

Esistono diversi metodi per indurre correzioni genetiche, ma tutti soffrono di una frequenza molto bassa di modifiche geniche. La correzione genica di successo è quasi inesistente nel fegato di animali adulti; importanti livelli di correzione genica sono stati raggiunti solo negli animali neonati in cui il fegato in rapida crescita sembra premete in qualche modo l’editing genetico. La chiave per una terapia di successo è raggiungere una frequenza di editing iniziale che corregga il deficit di PAH in almeno il 10% delle cellule epatiche o in alternativa, se la frequenza di editing è inferiore al 10%, dare alle cellule di editing un vantaggio di crescita che permetterà loro di espandersi in una popolazione più ampia con una maggiore capacità di metabolizzare Phe. Ho quindi esaminato i nostri attuali sforzi per ottimizzare l’editing genetico nei modelli murini di PKU e i piani per i primi tentativi di correzione genica epatica negli esseri umani.

Trovare pazienti trattati tardivamente e non trattati con la PKU: qual è la realtà?

Dr. Maria Gizewska, Dipartimento di Pediatria , Endocrinologia, Diabetologia, Malattie Metaboliche e Cardiologia, Pomeranian Medical University, Polonia

Sembrerebbe che nel 3° decennio del 21° secolo, più di 60 anni dopo l’introduzione dello screening neonatale (SN) per fenilchetonuria, la diagnosi precoce e il trattamento di questo errore congenito curabile del metabolismo dovrebbero essere lo standard di cura per i pazienti con PKU.

Tuttavia, questo non è il caso. Più di due terzi dei bambini nati ogni giorno non hanno accesso allo SN e avranno la diagnosi della malattia stabilita o molto tardi o mai.  Considerando l’incidenza media della PKU nella popolazione mondiale che è di 1:24 000 (Hillert et al.  2020), questo problema potrebbe interessare più di 300 pazienti all’anno.

Inoltre, lo SN è stato introdotto in molti paesi solo pochi anni fa [ndR, in Italia, tra i più recenti UE, il 1992], in altri non copre la popolazione di tutti i neonati. In questi paesi è possibile identificare pazienti con PKU diagnosticata tardivamente e trattati che non erano coperti dalla procedura SN. Tali pazienti affetti da multiple disabilità, costituiscono una sfida non solo per le loro famiglie, ma anche un onere per le società. Nella misura in cui sono donne, c’è un crescente problema di sindrome materna PKU nella loro prole. Negli ultimi anni, sono stati identificati casi di pazienti di tutte le età con PKU non trattata o trattata tardivamente tra rifugiati o immigrati che arrivano in paesi occidentali da aree in cui lo SN non è disponibile (van Wegberg et al. 2021).  È necessario che tutti gli operatori sanitari vengano a conoscenza di questo fenomeno perché alcuni pazienti anche con diagnosi tardiva possono trarre beneficio dall’introduzione, seppur tardiva, del trattamento con PKU.

Ringraziamo Niko Costantino e Cometa ASMME per averci dato la possibilità di divulgare queste informazioni.


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