Notizie dal mondo PKU – Novembre 2024

13 Novembre 2024

Oggi abbiamo tre notizie PKU da condividere. Uno studio su Sepiapterina, un potenziale trattamento per la PKU, pubblicato su Lancet. Buone notizie da uno studio pilota sulla compromissione del turnover osseo e delle funzioni esecutive in bambini con PKU. L’azienda farmaceutica giapponese Otsuka acquista l’americana Jnana e scommette sul suo farmaco PKU.

Sepiapterina.
In ottobre, The Lancet, una delle più autorevoli riviste di studi scientifici ha pubblicato “Sepiapterin: a potential new therapy for phenylketonuria”* La sepiapterina, una formulazione orale di sepiapterina sintetica, ha un duplice meccanismo d’azione per aumentare l’attività dell’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH). Innanzitutto, la sepiapterina è un composto precursore che viene rapidamente assorbito e convertito a livello intracellulare in tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore critico della PAH. La sepiapterina ha anche un effetto chaperone indipendente, proteggendo dal misfolding degli IPA per migliorare la funzione enzimatica. Attraverso questo duplice meccanismo d’azione, la sepiapterina riduce efficacemente i livelli di fenilalanina (Phe) nel sangue e ha il potenziale per trattare un’ampia gamma di pazienti con PKU. Il primo di ottobre, PTC Therapeutics, Inc ha annunciato che la FDA ha accettato il deposito della domanda di autorizzazione al commercio di sepiapterina per il trattamento di pazienti pediatrici e adulti affetti da fenilchetonuria (PKU). La richiesta si basa sui risultati altamente significativi dal punto di vista statistico e clinico dello studio di fase 3 APHENITY. I risultati dimostrano una riduzione media dei livelli di fenilalanina (Phe) del 63% nella popolazione complessiva trattata e del 69% nel sottogruppo di soggetti con PKU classica. La maggior parte dei soggetti (84%) ha raggiunto il controllo della Phe in conformità con le linee guida di trattamento di <360 µmol/L e il 22% dei soggetti ha mostrato una normalizzazione dei livelli di Phe. Lo studio APHENITY, fornisce prove della durata dell’effetto della sepiapterina, nonché i dati del sottostudio sulla tolleranza della Phe. L’analisi del sottostudio sulla tolleranza alla Phe dimostra che circa il 60% dei soggetti raggiunge un apporto proteico superiore alla dose giornaliera raccomandata adeguata all’età per un individuo non affetto, pur mantenendo livelli di Phe <360 μmol/L. I risultati del protocollo di tolleranza alla Phe supportano il fatto che la sepiapterina potrebbe consentire ai pazienti di liberalizzare la loro dieta altamente restrittiva pur mantenendo il controllo della Phe.**
*https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01819-1/abstract
**https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-fda-acceptance-filing-nda-sepiapterin

Studio pilota sulla compromissione del turnover osseo e delle funzioni esecutive in bambini con PKU
Di seguito forniamo una traduzione dell’abstract di un recente studio* in lingua inglese.
I pazienti con fenilchetonuria (PKU) presentano segni di compromissione delle funzioni esecutive e della salute delle ossa nell’adolescenza e nell’età adulta, a seconda del successo della terapia durante l’infanzia. Pertanto, nove bambini con PKU ben trattati (4-7 anni, 22,2% ♀, sette con una serie completa di dati, due inclusi nell’analisi parziale) e 18 controlli abbinati per età, sesso e stagione sono stati analizzati per differenze nel funzionamento esecutivo e nei parametri ossei nel plasma. Il plasma è stato analizzato con kit disponibili in commercio. Le prestazioni cognitive in termini di prontezza tonica, memoria di lavoro visuo-spaziale, controllo inibitorio e cambio di attività sono state valutate da una batteria di attività presentata su un touchscreen. Per quanto riguarda la cognizione, solo la prestazione in condizioni incongruenti nel controllo inibitorio è stata significativamente migliore nei bambini con PKU rispetto ai controlli. Non sono state rilevate ulteriori differenze nei test cognitivi. Inoltre, non è stata rilevata alcuna differenza significativa nei marcatori del turnover osseo osteocalcina, osteocalcina sottocarbossilata e CTX tra i bambini con PKU e i controlli, mentre i bambini con PKU avevano una concentrazione di vitamina D significativamente più alta (69,44±12,83 nmol/Lvs. 41,87±15,99 nmol/L , p<0,001) e tendevano verso concentrazioni di ormone paratiroideo inferiori rispetto ai controlli (48,27±15,16 pg/ml rispetto a 70,61±30,53 pg/ml, p= 0,066). In questo piccolo gruppo di bambini in età prescolare ben trattati affetti da PKU, non è stato osservato alcun deterioramento delle prestazioni cognitive e del turnover osseo, mentre l’integrazione di vitamina D con integratori di aminoacidi sembra essere sufficiente per raggiungere un buono stato di vitamina D.
*https://www.researchgate.net/publication/381899703_No_Impairment_in_Bone_Turnover_or_Executive_Functions_in_Well-Treated_Preschoolers_with_Phenylketonuria-A_Pilot_Study

Otsuka e Jnana
Il primo di agosto, Otsuka Pharmaceutical Co. e Jnana Therapeutics Inc. hanno annunciato* di aver stipulato un accordo di fusione definitivo in base al quale Otsuka acquisirà Jnana, rendendola una consociata interamente controllata. L’acquisizione, che vale oltre 1,3 miliardi di dollari, dovrebbe essere completata nel terzo trimestre del 2024 e porterà nel portfolio di Otsuka JNT-517, un inibitore allosterico di piccole molecole di SLC6A19, un SLC (portatore di soluti) che regola il riassorbimento di aminoacidi nel rene. JNT-517 ha dimostrato in un recente studio di Fase 1b/2 (https://www.jnanatx.com/jnt-517-a-first-in-class-slc6a19-inhibitor/) il potenziale di diventare un trattamento orale di prima classe per la PKU. Speriamo che l’arrivo di Otsuka (nel top 50 delle aziende farmaceutiche mondiali) in ambito PKU e con un investimento importante sia di buon auspicio per il futuro delle persone con PKU.
*https://www.otsuka.com/en/ir/news/